Receptor opioide

Qué es el receptor opioide

La familia comparte una arquitectura de siete hélices que atraviesan la membrana, propia de los receptores acoplados a proteínas G, y un mecanismo de acción común: inhibe la adenilato ciclasa, abre canales de potasio y cierra canales de calcio dependientes de voltaje. La neurona se hiperpolariza y libera menos neurotransmisor en la sinapsis siguiente. Por eso los opioides, sea cual sea su origen, frenan la transmisión del dolor sin bloquearla de forma directa.

El adjetivo opioide es más reciente y más amplio que opiáceo: agrupa tanto los compuestos derivados del opio como los péptidos que fabrica el propio cuerpo y las moléculas de síntesis completa que no guardan relación química con la morfina. La distinción entre ambos términos, y la historia particular de cada uno, se desarrolla en la entrada dedicada al receptor opiáceo.

Historia del descubrimiento

En 1954, Andrew Beckett y Arthur Casy propusieron, a partir únicamente de la forma de las moléculas activas, que debía existir un receptor específico para la morfina. La demostración experimental tardó casi veinte años. En 1973, tres laboratorios (el de Candace Pert y Solomon Snyder en Baltimore, el de Eric Simon en Nueva York y el de Lars Terenius en Uppsala) confirmaron, cada uno por su cuenta y casi al mismo tiempo, la existencia de puntos de unión específicos para los opioides en el cerebro de mamíferos.

En 1975, John Hughes y Hans Kosterlitz aislaron en Aberdeen los dos primeros ligandos naturales: dos pentapéptidos extraídos de cerebro de cerdo, hoy conocidos como metencefalina y leuencefalina. Pronto se sumaron la betaendorfina y la dinorfina, hasta completar las tres familias de péptidos opioides endógenos que desarrolla la entrada péptido opiáceo. La clonación molecular llegó casi veinte años después: el grupo de Christopher Evans y el de Brigitte Kieffer clonaron el receptor delta en 1992, cada uno por su lado; los receptores mu y kappa se clonaron al año siguiente.

El último capítulo de esa historia es doblemente curioso. En 1994 se identificó, por homología de secuencia con los tres receptores clásicos, un cuarto miembro de la familia sin ligando conocido: el receptor huérfano ORL1. Su ligando llegó un año más tarde, y con un desenlace inusual: dos grupos lo aislaron por separado y le dieron dos nombres distintos, nociceptina y orfanina FQ, que hoy conviven como sinónimos del mismo péptido. El receptor pasó a llamarse receptor de nociceptina, o NOP, y completó el mapa de cuatro receptores opioides que reconoce la clasificación vigente.

Clasificación

La Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica reconoce hoy cuatro tipos: mu (MOP), delta (DOP), kappa (KOP) y NOP. El receptor mu concentra buena parte de la acción analgésica de la morfina y del resto de opioides usados en dolor agudo. En los vasos deferentes y en la regulación del estado de ánimo domina el delta. Analgesia sin la misma tendencia a generar dependencia: así se suele describir al kappa, aunque su perfil de efectos disfóricos ha limitado el interés por desarrollarlo como fármaco. El más joven de los cuatro, el NOP, responde en sentido contrario a los demás: activarlo puede reducir el efecto analgésico de la morfina en lugar de sumarse a él.

Durante los años setenta se propuso también un quinto tipo, el sigma, a partir de los experimentos de William Martin con perros de médula espinal seccionada. La investigación posterior demostró que no se activa por opioides endógenos ni se bloquea con naloxona. Hoy se clasifica aparte, como receptor sigma, sin relación real con esta familia.

Estructura

La imagen molecular tardó en llegar. No fue hasta 2012 cuando cuatro artículos, publicados el mismo mes en la revista Nature por los grupos de Brian Kobilka y de Raymond Stevens, revelaron la estructura cristalográfica de los cuatro tipos, cada uno unido a una molécula que bloqueaba su actividad. Esas imágenes mostraron por primera vez el bolsillo de unión donde encaja la morfina y explicaron por qué ciertos fármacos activan preferentemente un tipo de receptor y dejan los demás casi intactos.

Diferenciación con el receptor opiáceo

El término receptor opiáceo nombra, en sentido estricto, la misma familia de proteínas descrita aquí. Su origen histórico y su uso actual, distinto del de receptor opioide, se desarrollan en la entrada dedicada a ese término.

Preguntas frecuentes

¿Los opioides endógenos actúan sobre los cuatro tipos de receptor por igual?

No. Las encefalinas prefieren el receptor delta, las dinorfinas el kappa, la betaendorfina se une bien a mu y a delta, y la nociceptina solo reconoce al NOP.

¿Por qué el receptor opioide responde a la morfina si esta procede de una planta?

El receptor no evolucionó para reconocer la morfina, sino los péptidos opioides que el propio organismo produce. La molécula de morfina, por su forma tridimensional, imita lo suficiente a esos péptidos endógenos como para encajar en el mismo bolsillo de unión y activar el receptor. Es un caso de mimetismo molecular, no de diseño. La adormidera nunca tuvo la menor necesidad evolutiva de sintetizar una sustancia capaz de engañar al sistema nervioso de los mamíferos: el parecido es casualidad química, aprovechada después por la farmacología.

¿Cuántos aminoácidos tiene la nociceptina?

Diecisiete. Es un péptido descubierto en 1995, con una secuencia parecida a la de la dinorfina A pero sin apenas afinidad por los otros tres receptores opioides.

¿Sirven de algo las estructuras cristalográficas de 2012 más allá de la investigación básica?

Sí. Permiten diseñar, con criterios racionales y no solo por ensayo y error, moléculas que activen selectivamente un tipo de receptor y eviten los demás. Ese es, precisamente, el objetivo detrás de buena parte del desarrollo de nuevos analgésicos de las últimas dos décadas.

¿Estos receptores están solo en el cerebro?

Los receptores opioides no se limitan al sistema nervioso central. Aparecen también en el tracto gastrointestinal, en el sistema inmunitario y en terminaciones nerviosas periféricas, lo que explica efectos tan dispares como el enlentecimiento del tránsito intestinal o la modulación de la respuesta inflamatoria.

Referencias

1. Manual MSD, versión para profesionales. Toxicidad y abstinencia de opioides.
2. National Institute on Drug Abuse (NIDA). Opioides de prescripción médica.
3. Manglik A, et al. Crystal structure of the µ-opioid receptor bound to a morphinan antagonist. Nature, 2012.
4. Vukojević V, Ming Y, Terenius L. Opioid Receptors: Cellular and Molecular Mechanisms. Springer.