Región hipervariable

Qué es una región hipervariable

El adjetivo describe una propiedad relativa, no absoluta: una región es hipervariable en comparación con los tramos que la flanquean, que suelen conservarse casi idénticos entre individuos porque cualquier cambio en ellos compromete la función de la molécula. El contraste es precisamente lo que hace útiles a estas regiones, ya sea para generar diversidad de reconocimiento inmunológico, para rastrear un linaje genético o para escapar de la vigilancia del sistema inmunitario de un huésped.

La región hipervariable de los anticuerpos

En 1970, los inmunólogos Tai Te Wu y Elvin Kabat compararon decenas de secuencias de cadenas ligeras de inmunoglobulinas humanas y de ratón y descubrieron tres tramos, dentro de la región variable de cada cadena, donde la variabilidad entre proteínas disparaba muy por encima de la del resto de la molécula. Llamaron a esos tramos regiones hipervariables, y poco después el propio Kabat propuso el nombre por el que hoy se conocen sobre todo en la práctica clínica y en el diseño de fármacos: regiones determinantes de la complementariedad, o CDR por sus siglas en inglés.

Cada cadena, pesada o ligera, aporta tres CDR (CDR1, CDR2 y CDR3), de modo que un anticuerpo completo reúne seis en su punto de contacto con el antígeno. La CDR3 es, de las seis, la más variable, porque a diferencia de las otras cinco no procede solo de la combinación de segmentos génicos heredados: se genera de nuevo en cada linfocito durante el reordenamiento del ADN que ensambla el gen del anticuerpo, con inserciones y pérdidas de nucleótidos en el punto de unión. Ese mismo esquema de reconocimiento, con sus propias regiones hipervariables, se repite en el receptor de los linfocitos T.

Las regiones hipervariables del ADN mitocondrial

El genoma mitocondrial humano contiene una zona no codificante, la estructura en bucle D, donde la tasa de mutación es varias veces superior a la del resto del ADN mitocondrial. Dentro de ese bucle se distinguen dos tramos, denominados región hipervariable I y región hipervariable II, cuya secuencia difiere lo bastante entre personas como para servir de huella genética. Por eso se emplean en identificación forense, sobre todo cuando la muestra está muy degradada y el ADN nuclear ya no es recuperable, y en genealogía molecular, para reconstruir el linaje materno de una persona a través de generaciones.

Aquí no hay reordenamiento génico ni hipermutación programada. La variabilidad se acumula simplemente porque esa zona del ADN mitocondrial no codifica ninguna proteína y tolera cambios que, en una región codificante, resultarían perjudiciales y serían eliminados por la selección natural.

Regiones hipervariables en virus de ARN

Algunos virus de ARN concentran su variabilidad en un tramo concreto de una proteína de superficie, con un efecto biológico muy distinto al de los dos casos anteriores. El virus de la hepatitis C, por ejemplo, presenta una región hipervariable en la proteína de envoltura E2 que muta constantemente y dificulta que el sistema inmunitario del huésped genere anticuerpos neutralizantes duraderos contra él. En este caso, la hipervariabilidad no sirve para reconocer al patógeno, como en un anticuerpo, sino para que el patógeno esquive el reconocimiento.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo región hipervariable que CDR?

En el contexto de los anticuerpos, prácticamente sí. "Región hipervariable" fue el nombre original, acuñado por Wu y Kabat en 1970 a partir de datos de secuencia; "región determinante de la complementariedad" es el nombre funcional que describe qué hace esa región, propuesto poco después por el propio Kabat al comprobar que esos tramos son los que entran en contacto directo con el antígeno. Fuera del contexto inmunológico, sin embargo, "hipervariable" se usa sin más precisión funcional, como ocurre con las regiones del ADN mitocondrial.

¿Por qué la CDR3 es más variable que la CDR1 y la CDR2?

Porque se genera por un mecanismo distinto. La CDR1 y la CDR2 quedan fijadas por la combinación de los segmentos génicos heredados que participan en el reordenamiento del gen del anticuerpo. La CDR3 se forma justo en el punto de unión entre esos segmentos, donde una enzima añade y retira nucleótidos de forma prácticamente aleatoria antes de que la unión se selle. Ese paso adicional multiplica su diversidad muy por encima de la de las otras dos.

¿Para qué sirven en la práctica las regiones hipervariables del ADN mitocondrial?

Sobre todo para dos usos. En genética forense, permiten identificar restos humanos muy degradados a partir de un pariente materno vivo, porque el ADN mitocondrial se hereda por vía materna y apenas cambia entre generaciones salvo en esas dos regiones. En genealogía molecular y en antropología, sirven para agrupar a las personas en haplogrupos y reconstruir migraciones humanas remotas.

¿Todas las regiones hipervariables ayudan al sistema inmunitario?

No. Las de los anticuerpos y los receptores de linfocitos T sirven precisamente para reconocer antígenos con precisión. Las de ciertos virus de ARN, como la del virus de la hepatitis C, cumplen la función contraria: generan variantes del virus que escapan al reconocimiento de los anticuerpos ya formados, lo que complica tanto la respuesta inmunitaria natural como el diseño de vacunas eficaces.

Referencias

1. Wu TT, Kabat EA. An analysis of the sequences of the variable regions of Bence Jones proteins and myeloma light chains. Journal of Experimental Medicine, 1970.
2. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. ¿Qué es un gen? MedlinePlus Genética.
3. Wikipedia. Hypervariable region.
4. Law JLM, Logan M, et al. Role of the E2 Hypervariable Region (HVR1) in the Immunogenicity of a Recombinant Hepatitis C Virus Vaccine. Journal of Virology, 2018.