Síndrome de Alport

Qué es el síndrome de Alport

En 1927, A. Cecil Alport (nacido en Sudáfrica y formado en la Universidad de Edimburgo) publicó en el British Medical Journal la historia de tres generaciones de una misma familia con hematuria y sordera hereditarias. Ya existían descripciones sueltas de nefritis familiar con hipoacusia, pero fue su artículo el que fijó el cuadro como entidad reconocible. El epónimo «síndrome de Alport» no se adoptó hasta 1961, cuando el patrón ya se había confirmado en varias familias más.

La base del trastorno está en el colágeno tipo IV, una de las proteínas estructurales de las membranas basales. Tres genes (COL4A3, COL4A4 y COL4A5) codifican las cadenas alfa-3, alfa-4 y alfa-5 de esta proteína. Una variante patogénica en cualquiera de los tres impide que la membrana basal del glomérulo renal, de la cóclea y del cristalino se forme con normalidad.

Mecanismo: una red de colágeno que falla en tres órganos

Juntas, las cadenas alfa-3, alfa-4 y alfa-5 se ensamblan formando un heterotrímero que se entrelaza con otras moléculas de colágeno tipo IV hasta construir una red tridimensional. Esa red da consistencia mecánica y actúa como filtro selectivo en la membrana basal glomerular, en la membrana de la cóclea y en la cápsula del cristalino. Cuando el trímero no se forma o resulta defectuoso, el riñón sigue usando temporalmente una red de colágeno tipo IV más primitiva (la variante alfa-1/alfa-2, propia de etapas fetales), que funciona pero no soporta bien la presión de filtración sostenida durante años.

El resultado, visible al microscopio electrónico, es una membrana basal glomerular que se adelgaza, se engruesa de forma irregular y termina laminándose en capas superpuestas (un patrón descrito clásicamente como «cesto trenzado»). Esa desestructuración deja pasar primero hematíes y después proteínas, y el deterioro se acumula año tras año hasta comprometer la función renal. En el oído interno y en el ojo, la misma fragilidad de la membrana basal explica la afectación coclear y las alteraciones del cristalino y la retina que acompañan al cuadro renal en buena parte de los casos.

Clasificación genética

No hay una sola forma de síndrome de Alport, sino tres patrones de herencia bien diferenciados. El más frecuente, entre el 80 y el 85 % de los casos, es la forma ligada al cromosoma X por variantes en COL4A5: los varones, con una sola copia del gen, desarrollan la enfermedad de forma más grave; las mujeres, portadoras de dos copias, tienen una expresión clínica mucho más variable según qué copia del cromosoma X se inactive en cada célula. Le sigue la forma autosómica recesiva (variantes bialélicas en COL4A3 o COL4A4), que afecta por igual a ambos sexos y representa alrededor del 15 % de las familias.

La forma autosómica dominante, con una sola copia alterada de COL4A3 o COL4A4, es la menos frecuente en las series clásicas, aunque la secuenciación genética sistemática está revelando más casos de los que se pensaba. Se han descrito también familias con herencia digénica, en las que coexisten variantes en dos de los tres genes. Existe además una variante muy poco común en la que una deleción amplia se extiende desde COL4A5 hasta el gen vecino COL4A6: en estos pacientes, al cuadro renal, auditivo y ocular se suma una leiomiomatosis difusa (proliferación benigna de músculo liso en esófago, tráquea o genitales).

Diferenciación con otras hematurias hereditarias

Conviene no confundir el síndrome de Alport con la nefropatía de membrana basal fina, un cuadro de hematuria familiar generalmente benigno que aparece en muchos portadores heterocigotos de variantes en COL4A3 o COL4A4 (los mismos genes de la forma recesiva). Durante décadas se trataron como entidades distintas por su curso clínico; hoy se entienden más bien como dos puntos de un mismo espectro genético, con un pronóstico renal a largo plazo muy diferente entre ambos extremos.

Distinto es también el cuadro producido por variantes en COL4A1, un gen que no forma parte del trímero alfa-3/alfa-4/alfa-5 y que se hereda de forma autosómica dominante. Aunque también cursa con hematuria familiar, se acompaña de hallazgos ajenos al síndrome de Alport, como tortuosidad de los vasos retinianos o pequeños infartos cerebrales, y la membrana basal glomerular conserva un grosor normal en la biopsia.

Epidemiología

Las cifras varían según el criterio diagnóstico empleado. Los estudios clínicos clásicos sitúan la prevalencia entre 1 de cada 5.000 y 1 de cada 10.000 personas; otros trabajos, basados en la frecuencia poblacional de variantes patogénicas detectadas por secuenciación, sugieren que la cifra real podría ser bastante más alta. Sea cual sea el dato exacto, el síndrome de Alport es responsable de entre el 1 y el 2 % de los casos de enfermedad renal terminal en países occidentales, y de hasta un 3 % de los casos en población infantil.

Preguntas frecuentes sobre el síndrome de Alport

¿Por qué se llama síndrome de Alport?

Por A. Cecil Alport, el médico que en 1927 documentó el patrón familiar de hematuria y sordera. El nombre tardó más de tres décadas en generalizarse: hasta 1961 no se propuso como epónimo, cuando ya se habían publicado casos suficientes para reconocerlo como una entidad propia y no como una curiosidad aislada.

¿Es lo mismo que la nefropatía de membrana basal fina?

No exactamente. Comparten genes y, en muchos casos, familia, pero no gravedad: la nefropatía de membrana basal fina suele seguir un curso benigno que rara vez progresa a insuficiencia renal, mientras que el síndrome de Alport, sobre todo en su forma ligada al X, sí lo hace con el tiempo.

¿Cuándo se identificó el gen responsable?

En 1990. Ese año, el equipo de David Barker localizó las primeras alteraciones estructurales en COL4A5 en varias familias de Utah, más de sesenta años después de la descripción clínica original de Alport. Los otros dos genes, COL4A3 y COL4A4, se identificaron poco después.

¿Afecta igual a hombres y mujeres?

Depende del tipo de herencia. En la forma ligada al cromosoma X, que es la más frecuente, los varones desarrollan un cuadro más grave porque solo tienen una copia del gen COL4A5; las mujeres, con dos copias, presentan una gravedad muy variable de una persona a otra. En las formas autosómicas, en cambio, la enfermedad afecta a ambos sexos por igual.

¿Puede una mujer portadora del gen desarrollar el cuadro completo?

Sí, y esto es algo que durante años se subestimó. La inactivación aleatoria de uno de los dos cromosomas X en cada célula (fenómeno conocido como lionización) hace que, según el azar de qué copia se silencie, algunas mujeres portadoras desarrollen una afectación renal, auditiva u ocular tan marcada como la de los varones.

Referencias

1. MedlinePlus. Síndrome de Alport. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. National Organization for Rare Disorders (NORD). Síndrome de Alport.
3. Manual MSD versión para profesionales. Síndrome de Alport.
4. GeneReviews (NCBI Bookshelf). Alport Syndrome.