Síndrome de Liddle

Qué es el síndrome de Liddle

Lleva el nombre de Grant W. Liddle, endocrinólogo estadounidense que en 1963 describió el caso de una adolescente y su hermano con hipertensión grave e hipopotasemia, pero con una secreción de aldosterona casi indetectable. El hallazgo desconcertó a la medicina de la época: el cuadro imitaba al del exceso de aldosterona sin que la hormona estuviera elevada. De ahí que también se le conozca como pseudohiperaldosteronismo, del griego pseudḗs ("falso") y el término aldosteronismo, que designa el exceso de esta hormona.

Años después, una anécdota clínica terminó de aclarar dónde residía el problema. La paciente original recibió un trasplante renal por otra causa y, tras la intervención, su presión arterial se normalizó por sí sola. El defecto viajaba con el riñón, no con la glándula suprarrenal. Esa observación orientó la investigación hacia el túbulo colector y, tres décadas más tarde, hacia el gen concreto responsable.

Mecanismo molecular

El túbulo colector reabsorbe sodio a través del canal epitelial de sodio, conocido como ENaC, formado por tres subunidades (alfa, beta y gamma) codificadas por los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G. En condiciones normales, una proteína llamada Nedd4-2 marca el canal para su retirada de la membrana cuando ya ha cumplido su función, evitando que la reabsorción de sodio se prolongue más de lo necesario.

Las mutaciones del síndrome de Liddle alteran una secuencia concreta de las subunidades beta o gamma, la llamada región PY, que es precisamente el punto donde Nedd4-2 debería reconocer al canal. Sin ese reconocimiento, el ENaC no se retira nunca de la superficie celular. Sigue abierto, sigue reabsorbiendo sodio, y el agua lo sigue por ósmosis. El volumen circulante aumenta y con él la presión arterial. El riñón, mientras tanto, expulsa potasio e hidrogeniones para compensar el exceso de sodio reabsorbido, lo que explica la hipopotasemia y la alcalosis metabólica del cuadro. El eje renina-angiotensina-aldosterona, al detectar ese volumen expandido, simplemente se apaga: de ahí las cifras bajas de ambas hormonas, que no son la causa del trastorno sino su consecuencia.

Clasificación genética

Se reconocen tres formas según el gen mutado. El tipo 1, causado por variantes en SCNN1B, es con diferencia el más frecuente. El tipo 2 se debe a mutaciones en SCNN1G, con un cuadro clínico prácticamente indistinguible del anterior. El tipo 3, ligado a SCNN1A, apenas se ha documentado: una sola familia en todo el mundo, descrita en 2017. Los tres genes se agrupan físicamente cerca uno de otro en el cromosoma 16, salvo SCNN1A, situado en el cromosoma 12.

Diferenciación con otras causas de hipertensión hipopotasémica

El diagnóstico diferencial gira, casi siempre, en torno a un mismo dato de laboratorio. En el síndrome de Conn y en el resto de formas de aldosteronismo primario, la aldosterona está elevada porque el exceso procede de la propia glándula suprarrenal. En el síndrome de Liddle ocurre justo lo contrario: la hormona está suprimida, porque el problema no es hormonal sino del canal que debería responder a ella.

Otras entidades reproducen el mismo perfil bioquímico por vías distintas. El exceso aparente de mineralocorticoides, causado por un déficit de la enzima que degrada el cortisol en el riñón, deja que esta hormona actúe sobre el receptor mineralocorticoide como si fuera aldosterona; el consumo abundante y mantenido de regaliz natural puede producir un cuadro transitorio equivalente, por inhibición de esa misma enzima. El aldosteronismo tratable con glucocorticoides se debe, en cambio, a un gen híbrido que pone la síntesis de aldosterona bajo el control de la hormona adrenocorticotropa. Todas comparten con Liddle la hipopotasemia y la renina baja; ninguna comparte su origen en el propio canal de sodio.

En el extremo opuesto se sitúa el cuadro bioquímico inverso: hiperpotasemia en lugar de hipopotasemia, por un defecto de las quinasas WNK que regulan el mismo transporte tubular en sentido contrario. Y todavía más alejadas, por mecanismo y por presentación, están las tubulopatías con pérdida de sal como el síndrome de Bartter, que cursan con presión arterial baja o normal, no elevada.

Epidemiología

Es una enfermedad rara. Orphanet sitúa el número de familias descritas en el mundo por debajo de ochenta, aunque probablemente existe infradiagnóstico: estudios en pacientes con hipertensión de inicio precoz han encontrado el síndrome en aproximadamente 1 de cada 100 casos. La herencia es autosómica dominante, con un riesgo del 50 % de transmisión a la descendencia en cada embarazo, igual para hombres y mujeres.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre?

Del apellido de Grant W. Liddle, quien publicó la primera descripción en 1963 en la revista Transactions of the Association of American Physicians, bajo un título que ya anticipaba la paradoja del cuadro: un trastorno que simulaba el aldosteronismo primario con una secreción de aldosterona prácticamente nula.

¿Es lo mismo que el síndrome de Conn?

No. Comparten la hipertensión y la hipopotasemia, pero en el síndrome de Conn el exceso de aldosterona es real y mensurable; en el síndrome de Liddle, la aldosterona está baja.

¿Por qué a veces se sospecha sin haber hecho una prueba genética?

Porque el perfil hormonal ya orienta mucho: hipertensión resistente de comienzo temprano, potasio bajo y renina y aldosterona suprimidas juntas son un patrón poco habitual fuera de este grupo de trastornos. La confirmación, sin embargo, exige el estudio de los tres genes del canal.

¿Puede pasar desapercibido durante años?

Sí, sobre todo en sus formas más leves. La gravedad de la hipertensión varía incluso entre miembros de una misma familia portadores de la misma mutación, y algunos casos no se identifican hasta la edad adulta pese a haber estado presentes desde la infancia.

¿Afecta igual a hombres y mujeres?

La transmisión genética sí es igual para ambos sexos, al tratarse de un gen autosómico. Las diferencias de expresión que se observan entre pacientes se atribuyen más a la mutación concreta y a factores individuales que al sexo.

Referencias

1. Orphanet. Liddle syndrome.
2. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD), NIH. Liddle syndrome.
3. National Organization for Rare Disorders (NORD). Síndrome de Liddle.
4. Manual MSD, versión para público general. Síndrome de Liddle.