Síndrome de Rabson-Mendehall

Qué es el síndrome de Rabson-Mendenhall

El nombre corresponde a Samuel Rabson y Elizabeth Mendenhall, quienes lo describieron en 1956 en la revista American Journal of Clinical Pathology bajo un título que hoy resulta llamativo: "Hipertrofia familiar del cuerpo pineal, hiperplasia de la corteza suprarrenal y diabetes mellitus". Los tres hermanos del caso original compartían diabetes de difícil control, un agrandamiento de la glándula pineal y una serie de rasgos físicos que entonces no tenían explicación conocida. Por eso la enfermedad recibe también el nombre de síndrome de Mendenhall.

Se han descrito menos de cincuenta casos en toda la literatura médica mundial, lo que la sitúa entre las enfermedades genéticas más raras conocidas. Afecta por igual a hombres y mujeres, y se hereda de forma autosómica recesiva: los progenitores, portadores de una sola copia del gen alterado, no suelen presentar síntomas.

Mecanismo: un receptor de insulina que no funciona

El gen responsable, INSR, se localiza en el brazo corto del cromosoma 19 y contiene 22 exones que codifican las dos subunidades del receptor de insulina, una proteína que debe ensamblarse como un conjunto de cuatro piezas para funcionar. Las mutaciones descritas en este síndrome alteran ese ensamblaje: interfieren en la fabricación del receptor, en su transporte hasta la superficie celular o en su capacidad de reconocer la insulina, y como resultado las células dejan de responder con normalidad a la hormona por mucho que esta circule.

El organismo reacciona fabricando cada vez más insulina para compensar, lo que produce niveles en sangre decenas de veces por encima de lo habitual. Ese exceso, incapaz de actuar sobre su receptor natural, termina activando en su lugar los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina, presentes en la piel y en otros tejidos. De ahí nacen dos de los rasgos más característicos del síndrome: el oscurecimiento y engrosamiento aterciopelado de la piel conocido como acantosis pigmentaria, y, por un mecanismo inverso, un retraso del crecimiento causado porque ese mismo exceso de señal reduce la secreción de hormona del crecimiento.

Un espectro de tres grados de gravedad

Las mutaciones del gen INSR no producen una sola enfermedad, sino un abanico continuo de gravedad que la práctica clínica ha dividido, por razones históricas, en tres cuadros. En un extremo está el leprechaunismo, también llamado síndrome de Donohue, con una pérdida casi total de la función del receptor y una supervivencia que rara vez supera el primer o segundo año de vida. El síndrome de Rabson-Mendenhall ocupa la posición intermedia: conserva entre un veinte y un treinta por ciento de la función receptora, lo que permite sobrevivir hasta la segunda década de la vida, aunque con una diabetes cada vez más difícil de controlar a medida que el páncreas se agota. En el extremo más leve se sitúa la resistencia a la insulina tipo A, de herencia autosómica dominante, que afecta a la subunidad beta en lugar de a la alfa y no suele acompañarse de talla baja ni de las anomalías dentales y faciales propias de los otros dos cuadros.

Los rasgos que la definen

Un análisis conjunto de los casos publicados hasta la fecha encontró acantosis pigmentaria en cerca de siete de cada diez pacientes, retraso del crecimiento en seis de cada diez, y anomalías dentales, como la erupción prematura de los dientes o los dientes de tamaño desproporcionado, en algo más de la mitad. El hirsutismo, el abdomen prominente y el aumento del tamaño de los genitales completan un cuadro que casi siempre incluye, además, la hiperplasia del cuerpo pineal que da nombre a la descripción original de Rabson y Mendenhall.

Un dato de laboratorio ayuda a distinguir este síndrome de otras causas de resistencia extrema a la insulina, como las lipodistrofias: pese al grado tan severo de la resistencia, los triglicéridos suelen mantenerse bajos y la adiponectina, una hormona que en la mayoría de los estados de resistencia a la insulina desciende, aparece aquí elevada de forma paradójica.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre del síndrome de Rabson-Mendenhall?

De Samuel Rabson y Elizabeth Mendenhall, los médicos estadounidenses que lo describieron en 1956 a partir de tres hermanos con diabetes de causa entonces desconocida.

¿Es lo mismo que el leprechaunismo?

No. Ambos están causados por mutaciones del mismo gen, INSR, pero el leprechaunismo es la forma más grave del espectro, con una pérdida casi total de la función del receptor, mientras que el síndrome de Rabson-Mendenhall conserva una parte de esa función.

¿Por qué la piel se oscurece en este síndrome?

Porque el exceso de insulina que el cuerpo produce para compensar la resistencia termina estimulando, por error, los receptores del factor de crecimiento similar a la insulina de la piel. Ese estímulo cruzado es el origen de la acantosis pigmentaria.

¿Se hereda siempre igual?

Sí, de forma autosómica recesiva. Un hijo debe recibir una copia alterada del gen INSR de cada progenitor para desarrollar el síndrome; si solo hereda una, será portador sano.

Referencias

1. NORD, National Organization for Rare Disorders. Síndrome de Rabson-Mendenhall.
2. Supra-Regional Assay Service. Insulin Receptor Gene; INSR.
3. Gong W, Chen W, Dong J, Liao L. Rabson-Mendenhall Syndrome: Analysis of the Clinical Characteristics and Gene Mutations in 42 Patients. Journal of the Endocrine Society, 2024.
4. Rabson SM, Mendenhall EN. Familial hypertrophy of pineal body, hyperplasia of adrenal cortex and diabetes mellitus: report of 3 cases. American Journal of Clinical Pathology, 1956.