Por primera vez en el mundo un nuevo tratamiento que combina virus e inmunoterapia se probará en tumores cerebrales

Por primera vez en el mundo, una nueva terapia que combina un virus modificado genéticamente con inmunoterapia se va a probar en pacientes. Lo hará un equipo de la Clínica Universidad de Navarra que aplicará el nuevo tratamiento contra el tumor cerebral más agresivo, el glioblastoma. En este caso, el agente empleado para destruir las células tumorales (oncolítico) es el virus modificado genéticamente DNX 2440, producido por la empresa DNAtrix, y que cuenta con una novedad añadida.

“El nuevo virus aporta una característica singular y es que una vez que el virus ha infectado la célula tumoral consigue que la célula produzca OX40L, una molécula co-activadora del sistema inmune”, describe el Dr. Ricardo Díez Valle, neurocirujano y responsable del Área de Tumores Cerebrales de la Clínica Universidad de Navarra.

Respecto a investigaciones anteriores con virus modificados genéticamente, la suma de esta nueva molécula inmunoterápica es la gran novedad que incorpora este ensayo clínico pionero en el mundo. En estudios previos, se ha demostrado que los virus oncolíticos pueden inducir una respuesta inmune, que ataca al tumor, pero este es el primer virus en el mundo diseñado expresamente para potenciar esa respuesta.

La Clínica va a ser el único centro que inicie la investigación en pacientes de esta nueva terapia, dirigida a adultos con glioblastoma recurrente (pacientes ya tratados del tumor en los que ha vuelto a desarrollarse). El estudio en Fase I ha comenzado este mismo mes de octubre y en él se comprobará de forma prioritaria la seguridad de la terapia.

El tratamiento del virus modificado con la molécula coactivadora del sistema inmune ha sido diseñado  por el laboratorio de los doctores Juan Fueyo y Candelaria Gómez-Manzano, del MD Anderson Cancer Center, y desarrollado por la compañía biofarmacéutica DNAtrix, en Houston (Texas, EE.UU.). 

La investigación de este tratamiento para el glioblastoma tiene especial interés ya que se trata del tumor cerebral más agresivo que existe. Su incidencia es de 3 nuevos casos al año por cada 100.000 habitantes y el intervalo de edad en el que aparece con mayor frecuencia es entre los 45 y los 70 años.

Antecedentes

Hasta el momento se ha probado en diversos ensayos clínicos la eficacia y seguridad de tratamientos con virus modificados genéticamente para adquirir propiedades oncolíticas (destrucción de las células tumorales). El mismo equipo de la Clínica -liderado por el Dr. Díez Valle junto a la Dra. Sonia Tejada, neurocirujana de la Clínica, y a la Dra. Marta Alonso, directora de Laboratorio de Terapias biológicas de tumores cerebrales de la Clínica y del CIMA- ha intervenido con el equipo del Dr. Fueyo en una investigación anterior publicada el pasado mes de febrero en el Journal Clínical Oncology. En aquella ocasión la terapia en pacientes con glioblastoma consistía en la inyección del virus DNX 2401, cuya acción oncolítica quedó demostrada.

Los resultados de dicha investigación fueron prometedores al conseguir supervivencias a largo plazo en casos de gliomas recurrentes de alto grado. Las conclusiones del estudio relacionan la eficacia de la terapia con los efectos oncolíticos del virus seguidos de una respuesta inmune contra el tumor cerebral. El nuevo virus está diseñado para incrementar esas respuestas.

Actualmente, la Clínica mantiene una línea de investigación básica (Dra. Alonso) y clínica con virus oncolíticos. En esta línea, la Dra. Tejada continúa con otro ensayo clínico con este virus, dirigido a niños con tumores difusos de protuberancia.

Coactivador del sistema inmune

El virus que se utilizará es un adenovirus (virus común que afecta principalmente a las vías respiratorias) que se ha modificado para hacerlo eficaz en el tratamiento del glioblastoma. Las modificaciones genéticas que se le han efectuado al adenovirus para eliminar las células tumorales son tres.

Dos ya estaban presentes en la versión previa: por un lado, se le ha eliminado parte de la cadena genética del ADN que codifica una de las proteínas más importantes del virus. Al privarle de la función de dicha proteína, el virus carecerá de la capacidad de multiplicarse en una célula normal sana, “por lo que resulta inofensivo frente a ellas”, asegura el doctor Díez Valle.

Por el contrario, las células tumorales tienen la característica de permanecer siempre activadas para su multiplicación, “lo que posibilita que el virus modificado pueda replicarse en su interior hasta producir la muerte de estas células por lisis”, describe el facultativo. Por otra parte se ha cambiado la forma de introducirse en las células, haciendo que entren más fácilmente en las células tumorales que en las sanas.

En el nuevo virus, la respuesta inmune se verá reforzada gracias al tercer cambio añadido al virus DNX 2440. El virus induce la síntesis en las células infectadas de una molécula coactivadora del sistema inmune del paciente. La nueva terapia utilizada surge a raíz de un hallazgo obtenido en anteriores ensayos con virus oncolíticos. Los investigadores observaron al aplicar dichas terapias la activación natural del sistema inmune del paciente contra las células tumorales tras la inoculación del virus.

De este modo, el laboratorio de los Dres. Fueyo y Gómez-Manzano diseñó el nuevo tratamiento en el que la acción del virus en la destrucción del tumor se refuerza con esa activación inmune gracias a una nueva molécula específica, OX40L. Esto hace que el refuerzo de la actividad del sistema inmune se produzca solo en el tumor, no en todo el cuerpo, buscando la mayor eficacia y la menor toxicidad.

Procedimiento del ensayo

La metodología del ensayo comienza con la biopsia del tejido tumoral para corroborar el diagnóstico de recidiva de la enfermedad. Tras comprobar que el glioblastoma ha reaparecido, se inyecta el virus directamente en el tumor. Para la inoculación del virus en el tejido cerebral, el equipo dispone de una cánula específica para administrar la inyección que facilita la difusión del virus por el interior del tumor. Se trata de un sistema muy novedoso diseñado por la empresa americana Alcyone.

Tal y como ha sucedido en anteriores estudios, los especialistas esperan que el tumor reduzca su tamaño progresivamente, en el curso de unas semanas. En cuanto a pacientes con glioblastoma que ya han participado en otros ensayos clínicos con terapias de virus modificados genéticamente, el Dr. Díez Valle recuerda que algunos han permanecido libres de enfermedad años después de haber participado en el ensayo.