La reducción de antioxidantes en las células tumorales podría ser clave en la curación del cáncer de páncreas

Una reducción significativa de los niveles de antioxidantes en las células que causan el cáncer de páncreas puede ser la herramienta clave para eliminar los tumores. Lo acaba de comprobar un equipo del Cold Spring Harbor Laboratory (EE.UU.) del que forma parte el especialista del Departamento de Oncología de la Clínica Universidad de Navarra y del CIMA, el Dr. Mariano Ponz-Sarvisé.

El trabajo del equipo de investigadores revela la posibilidad de una nueva estrategia de tratamiento para una enfermedad letal, en la que menos del 5 por ciento de los pacientes sobrevive a los 5 años. El estudio se ha publicado recientemente en «Cell», una de las revistas más prestigiosas en el campo de la investigación básica.

La utilización de organoides de páncreas -aglomeraciones esféricas de células pancreáticas, cultivadas en sistemas 3D, obtenidas de pacientes con cáncer de páncreas y de páncreas sanos- como plataforma terapéutica facilitó el descubrimiento de la combinación de dos fármacos como tratamiento eficaz en ratones. De hecho, en la actualidad, el Dr. Ponz-Sarvisé ha establecido en el CIMA (Centro de Investigación Médica aplicada) de la Universidad de Navarra una línea de trabajo para impulsar el estudio de organoides y continuar así con las investigaciones iniciadas en el laboratorio americano. Con el uso de esta plataforma se busca potenciar el uso de nuevos modelos que faciliten su posterior traslación a las investigaciones clínicas que pudieran efectuarse en la Clínica Universidad de Navarra.

Conseguir mayor oxidación en células tumorales

Como se sabe, un incremento en los niveles de antioxidantes en el organismo tiende a prevenir el cáncer. No obstante, este grupo de investigadores demuestra que en el contexto específico de las células pancreáticas malignas o pre-malignas lo último que se debería hacer es elevar los niveles de antioxidantes.

Los agentes oxidantes y anti-oxidantes se generan en cada célula y se mantienen en un equilibrio muy preciso en tejidos sanos. Los investigadores, dirigidos por el profesor David Tuveson, quien también es director de investigación de la Lustgarten Foundation, creen que el caso de células tumorales que están proliferando es un caso especial: en las células malignas, pese a mantenerse ese equilibrio, los niveles de oxidación son mas altos que en las células normales.

Si el equilibrio entre moléculas pro y anti-oxidantes se rompe, el mayor nivel de oxidación en dichas células originará que las células malignas mueran debido a una oxidación excesiva.

“Suicidio” celular

Cuando las células detectan una oxidación excesiva, literalmente se suicidan debido a un programa integrado llamado apoptosis. Una forma de aumentar la oxidación en las células cancerosas es disminuir los niveles de antioxidantes ¿Pero cómo hacer esto sin perjudicar a las células sanas? Dar respuesta a esta pregunta fue uno de los principales objetivos del equipo investigador.

Los especialistas se centraron en una proteína llamada NRF2. NRF2 es un factor de transcripción -una proteína que regula la actividad de otros genes- que se considera un regulador maestro del estrés oxidativo; es decir, uno de los interruptores que se pueden manipular para alterar el equilibrio entre la oxidación y la reducción en las células cancerosas.

Cuando NRF2 está activa, las células sintetizan una sustancia química llamada glutation, un importante antioxidante. Por eso pensaron en reducir o anular la actividad de NRF2 para ‘desactivar’ dicha sustancia química. Pero anular NRF2 no es sencillo. “Primero porque obtener drogas que inhiban factores de transcripción es muy difícil y segundo porque al tener un papel en la regulación de varios cientos de genes diferentes, no se puede eliminar sin afectar a muchos otros procesos importantes para las células”, alegan los investigadores.

Experimentos en organoides de páncreas

Para conseguir conocer de forma específica el efecto de los inhibidores, Tuveson, Ponz-Sarvisé y Chio establecieron un planteamiento distinto. Gracias al panel de organoides de páncreas fueron capaces de observar qué sucede cuando NRF2 se elimina por completo. El ensayo se realizó en organoides normales, pre-cancerosos y cancerosos del páncreas.

Los organoides pre-cancerosos portan mutaciones en el gen celular KRAS, aberrante en casi todos los cánceres pancreáticos humanos. Los organoides cancerosos portan además una mutación más que inactiva el potente gen supresor de tumores p53. Estas dos mutaciones (en KRAS y en p53) están presentes en la mayoría de los tumores malignos humanos.

De estos experimentos se obtuvo una pista fundamental para la investigación. El equipo vio que cuando NRF2 no está presente, la maquinaria celular que traduce los mensajes de los genes en proteínas -síntesis de proteínas- es muy sensible a las fluctuaciones en el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes. Sin embargo, la síntesis de proteínas no se veía afectada en las células normales del páncreas.

Este fenómeno se llama ‘letalidad sintética’ y se produce cuando una condición que afecta tanto a las células sanas como a las enfermas es letal sólo para las células enfermas. «Tras descubrir esta diferencia entre células sanas y enfermas el objetivo que nos propusimos fue darle un uso terapéutico para potencialmente obtener una aplicación clínica», describe el Dr. Ponz-Sarvisé.

Hasta ahora, los inhibidores de AKT, administrados solos, han producido modestos beneficios de supervivencia en modelos de ratones y pacientes humanos. El inhibidor de AKT, está diseñado para inhibir el inicio de proceso de traducción que conduce a la síntesis de proteínas. Por otro lado BSO es una molécula que inhibe la síntesis de glutatión, un antioxidante. «Al usarlos de forma conjunta queríamos intentar generar una combinación que aumentara su eficacia», apuntan Chio y Ponz-Sarvisé. La estrategia era imitar bioquímicamente qué pasaría si fueran capaces de noquear o reducir los niveles de NRF2 en las células cancerosas.

«Aquí es donde nuestro sistema organoide de páncreas fue tan valioso -apunta Chio-. Hemos sido capaces de probar esta idea y vemos que este enfoque era sintéticamente letal -aumentó la capacidad de matar células del inhibidor de AKT-, pero la sinergia no se generaba en las células del páncreas normales». En otras palabras, las células del páncreas normal no fueron afectadas por el tratamiento.

Combinación de dos fármacos

Tras observar los resultados obtenidos en los organoides los investigadores decidieron dar un paso más y usar dicha combinación en ratones con cáncer de páncreas, observando que eran capaces de aumentar la supervivencia de los ratones tratados con la combinación.

El enfoque utilizado en este estudio es potencialmente aplicable a otros cánceres en los que las mutaciones en KRAS forman parte del camino hacia la malignidad, como algunos subtipos de cáncer de pulmón, colon y mama. Y es en esta línea de investigación en la que el Dr. Ponz-Sarvisé, en colaboración con el Dr. Silvestre Vicent, continúa con la experimentación en organoides ya iniciada en el CIMA.