Carcinogénesis

¿Qué es la carcinogénesis?

La carcinogénesis es el proceso biológico mediante el cual una célula normal sufre una transformación progresiva que la convierte en una célula cancerosa. Este fenómeno implica una serie de alteraciones moleculares, genéticas y epigenéticas que afectan el control del crecimiento y la diferenciación celular, resultando en la formación de un tumor maligno.

Etapas del proceso de carcinogénesis

El desarrollo del cáncer no ocurre de forma repentina, sino que sigue un patrón secuencial que puede dividirse en tres fases principales: iniciación, promoción y progresión. Estas etapas reflejan una evolución gradual de la transformación celular, caracterizada por acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas.

Fase de iniciación

La iniciación es el primer evento en la carcinogénesis, y se produce cuando una célula sufre una mutación genética irreversible como consecuencia de la exposición a un agente carcinógeno, ya sea químico, físico o biológico. Esta alteración afecta habitualmente a genes críticos como oncogenes, genes supresores tumorales o genes reparadores del ADN. Aunque estas células mutadas pueden permanecer inactivas durante largos periodos, constituyen la base para un posible desarrollo tumoral posterior.

Fase de promoción

Durante la fase de promoción, las células previamente iniciadas experimentan una expansión clonal inducida por factores promotores no genotóxicos. Estos agentes no causan mutaciones directamente, pero estimulan la proliferación de las células alteradas, aumentando la probabilidad de nuevas alteraciones genéticas. Esta etapa es potencialmente reversible si se elimina el estímulo promotor a tiempo.

Fase de progresión

En la progresión, las células alteradas adquieren nuevas mutaciones que conducen a un fenotipo maligno, caracterizado por invasión local, angiogénesis, evasión del sistema inmunitario y capacidad de metástasis. Esta etapa es irreversible y marca el paso definitivo hacia el cáncer clínicamente detectable.

Factores implicados en la carcinogénesis

La carcinogénesis es un proceso multifactorial. Intervienen diversos elementos exógenos y endógenos que interactúan entre sí y con el genoma del huésped. La comprensión de estos factores resulta crucial para el desarrollo de estrategias preventivas y terapéuticas en oncología.

Factores químicos

Los carcinógenos químicos incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos capaces de inducir mutaciones en el ADN. Se clasifican en:

• Carcinógenos directos: actúan sin necesidad de activación metabólica (ej.: agentes alquilantes).
• Carcinógenos indirectos: requieren biotransformación enzimática hepática para convertirse en metabolitos activos (ej.: benzopireno, aflatoxinas).

Factores físicos

Entre los agentes físicos destacan:

• Radiación ionizante: como los rayos X o gamma, que inducen roturas en el ADN.
• Radiación ultravioleta: particularmente la UVB, vinculada al cáncer de piel por formación de dímeros de pirimidina.

Factores biológicos

Ciertos virus oncogénicos están implicados en la carcinogénesis humana. Entre los más relevantes se encuentran:

1. Virus del papiloma humano (VPH): asociado al cáncer de cuello uterino, anal y orofaríngeo.
2. Virus de la hepatitis B y C: relacionados con hepatocarcinoma.
3. Virus de Epstein-Barr: implicado en linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo.
4. Virus linfotrópico humano T tipo I (HTLV-I): causa leucemia de células T del adulto.

Factores endógenos

Incluyen elementos inherentes al organismo como:

• Factores genéticos: mutaciones heredadas en genes como BRCA1 o TP53.
• Inflamación crónica: estados inflamatorios persistentes generan especies reactivas de oxígeno que dañan el ADN.
• Alteraciones hormonales: niveles anómalos de estrógenos están relacionados con cáncer de mama o endometrio.

Mecanismos moleculares implicados en la carcinogénesis

La progresión hacia la malignidad implica múltiples eventos moleculares que afectan a genes reguladores del ciclo celular, la apoptosis, la reparación del ADN y la estabilidad genómica. La alteración de estos mecanismos resulta en una proliferación celular descontrolada, resistencia a la muerte celular y otras características del fenotipo tumoral.

Oncogenes

Los oncogenes son versiones mutadas o sobreexpresadas de protooncogenes normales que promueven el crecimiento celular. Cuando estos genes se activan de forma anómala, estimulan la proliferación incluso en ausencia de señales externas. Ejemplos comunes incluyen RAS, MYC y HER2.

Genes supresores tumorales

Estos genes codifican proteínas que frenan la división celular o inducen apoptosis. Su pérdida de función, como ocurre con TP53 o RB1, elimina los controles sobre el crecimiento celular y facilita la carcinogénesis.

Genes reparadores del ADN

Cuando los sistemas de reparación del ADN fallan, se acumulan errores genéticos que pueden activar oncogenes o inactivar genes supresores. Ejemplos son los genes del sistema mismatch repair (MMR), cuya alteración se asocia con el síndrome de Lynch.

Epigenética y carcinogénesis

Los cambios epigenéticos, como la hipermetilación de promotores o la modificación de histonas, también desempeñan un papel clave en la desregulación génica sin alterar la secuencia del ADN. Estas modificaciones pueden silenciar genes supresores o activar vías oncogénicas.

Microambiente tumoral y su influencia en la carcinogénesis

El microambiente tumoral comprende células inmunes, fibroblastos, vasos sanguíneos y matriz extracelular que rodean a las células cancerosas. Estas estructuras interactúan dinámicamente con el tumor, favoreciendo procesos como la angiogénesis, la invasión y la metástasis. Las células del estroma pueden secretar factores de crecimiento, citoquinas y enzimas que potencian la evolución maligna.

Implicaciones clínicas del proceso de carcinogénesis

El conocimiento de los mecanismos implicados en la carcinogénesis permite mejorar la prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento del cáncer. Identificar mutaciones clave o alteraciones epigenéticas ofrece oportunidades para desarrollar terapias dirigidas y marcadores pronósticos.

Prevención primaria

Evitar la exposición a carcinógenos conocidos, promover estilos de vida saludables, implementar vacunas contra virus oncogénicos y desarrollar fármacos quimiopreventivos son estrategias clave para reducir la incidencia del cáncer.

Diagnóstico molecular

Las técnicas de biología molecular permiten detectar alteraciones específicas en genes como EGFR, ALK o KRAS, lo que facilita el diagnóstico temprano y la selección de terapias personalizadas.

Terapias dirigidas

Los avances en la comprensión de la carcinogénesis han impulsado el desarrollo de fármacos dirigidos a dianas moleculares específicas. Inhibidores de tirosina quinasas, anticuerpos monoclonales o inhibidores de puntos de control inmunitario constituyen ejemplos destacados de esta estrategia terapéutica.

Modelos experimentales de carcinogénesis

El estudio de la carcinogénesis se apoya en modelos in vitro e in vivo que reproducen distintos aspectos del proceso tumoral. Estos modelos son esenciales para investigar nuevas terapias y comprender la biología del cáncer.

Modelos animales

Ratones transgénicos, modelos xenoinjertados y líneas modificadas genéticamente permiten estudiar la iniciación y progresión tumoral en un entorno fisiológico.

Cultivos celulares y organoides

Las técnicas de cultivo tridimensional, como los organoides derivados de pacientes, ofrecen plataformas precisas para analizar la respuesta a tratamientos y caracterizar la heterogeneidad tumoral.

Perspectivas futuras en el estudio de la carcinogénesis

El avance en tecnologías como la secuenciación masiva, la inteligencia artificial aplicada al análisis genómico y la medicina personalizada permitirá una caracterización más precisa de la carcinogénesis. Estas herramientas facilitarán el desarrollo de intervenciones cada vez más específicas y eficaces en la lucha contra el cáncer.

© Clínica Universidad de Navarra 2025