Síndrome de Sipple

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Qué es el síndrome de Sipple

El médico estadounidense John H. Sipple publicó en 1961, en la revista American Journal of Medicine, seis casos de pacientes con feocromocitoma que además presentaban carcinoma de tiroides, una asociación catorce veces más frecuente de lo esperable por azar. El hallazgo llamó la atención porque unía dos tumores de glándulas endocrinas distintas, la suprarrenal y la tiroidea, en los mismos individuos y, con frecuencia, en varios miembros de una misma familia.

De la asociación clínica al síndrome genético

Siete años más tarde, en 1968, Steiner y su equipo describieron una familia con carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo y síndrome de Cushing, y propusieron agrupar estos cuadros bajo un nombre nuevo: neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM2), distinta de la NEM1 o síndrome de Wermer, ya descrita en 1954. La confirmación genética llegó en 1993, cuando se identificaron las mutaciones germinales del protooncogén RET responsables del cuadro. Desde entonces, el diagnóstico ya no depende solo de la clínica: puede confirmarse con un estudio genético en el propio paciente y en sus familiares de primer grado.

Clasificación: NEM2A, NEM2B y el carcinoma medular familiar

La NEM2 se divide hoy en tres formas según el fenotipo y la mutación concreta del gen RET. La NEM2A, también llamada síndrome de Sipple en sentido estricto, combina el carcinoma medular de tiroides con el feocromocitoma y, en una minoría de los casos, con hiperparatiroidismo primario; representa la gran mayoría de los diagnósticos de NEM2. La NEM2B, antes conocida como síndrome de Wagenmann-Froboese, es una forma mucho menos frecuente, de aparición más precoz y agresiva, que añade neuromas mucosos y un hábito corporal marfanoide, pero carece de afectación paratiroidea. El carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF) es la variante más limitada: cursa solo con el tumor tiroideo, sin feocromocitoma ni afectación de las paratiroides.

Dentro de la propia NEM2A, la genética clínica distingue todavía subtipos menores: la forma clásica, la asociada a liquen amiloide cutáneo y la que coincide con la enfermedad de Hirschsprung en el mismo paciente. Todas comparten el sustrato genético, aunque no el fenotipo completo.

Epidemiología

La NEM2, en conjunto, afecta aproximadamente a 1 de cada 35.000 personas, y la forma A concentra en torno al 95% de esos casos, con una prevalencia propia cercana a 1 de cada 40.000. Se hereda con un patrón autosómico dominante, de manera que cada hijo de una persona afectada tiene, en principio, un 50% de probabilidades de heredar la mutación. El carcinoma medular de tiroides suele ser la primera manifestación, y en la NEM2A aparece típicamente entre los 5 y los 25 años de edad, antes de que se manifiesten los demás tumores del síndrome.

Preguntas frecuentes

¿Quién fue John Sipple?

Un médico estadounidense que, en 1961, describió por primera vez la asociación entre el feocromocitoma y el carcinoma de tiroides en una serie de seis pacientes, sin llegar a conocer todavía la base genética común de ambos tumores.

¿Es lo mismo que la NEM2B?

No. El síndrome de Sipple corresponde en sentido estricto a la NEM2A. La NEM2B comparte el riesgo de carcinoma medular de tiroides y de feocromocitoma, pero se presenta antes, con mayor agresividad, y añade rasgos que la NEM2A no tiene, como los neuromas mucosos.

¿En qué gen se origina?

En el protooncogén RET, cuyas mutaciones germinales se identificaron en 1993. Antes de esa fecha, el diagnóstico dependía por completo de la presencia de los tumores característicos.

¿Es lo mismo que la NEM tipo 1?

No. La NEM1, descrita antes, en 1954, y conocida también como síndrome de Wermer, afecta sobre todo a las paratiroides, a la hipófisis y al páncreas endocrino, un conjunto de glándulas distinto del que compromete la NEM2.

Referencias

1. Orphanet. Neoplasia endocrina múltiple tipo 2A.
2. Orphanet. Neoplasia endocrina múltiple tipo 2.
3. NORD (National Organization for Rare Disorders), versión en español. Neoplasia endocrina múltiple tipo 2.
4. StatPearls, National Center for Biotechnology Information (NCBI). Multiple Endocrine Neoplasias Type 2.