Síndrome de Wiscott-Aldrich

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Qué es el síndrome de Wiskott-Aldrich

En 1937, el pediatra alemán Alfred Wiskott describió en Múnich a tres hermanos con diarrea sanguinolenta, eccema e infecciones óticas de repetición, y llamó al cuadro "Morbus Werlhofii", pensando que se trataba de una forma familiar de la púrpura trombocitopénica descrita siglos antes por Paul Werlhof. Diecisiete años después, en 1954, el pediatra estadounidense Robert Aldrich estudió una familia holandesa de seis generaciones en la que el patrón de herencia era inequívocamente recesivo ligado al cromosoma X, algo incompatible con la púrpura de Werlhof. Ese hallazgo separó definitivamente la entidad de Wiskott de la trombocitopenia inmune clásica y dio origen al nombre compuesto con el que se conoce desde entonces.

Mecanismo

El gen responsable, WAS, se localiza en el brazo corto del cromosoma X (Xp11.22-23) y fue identificado en 1994. Codifica una proteína de 502 aminoácidos, la proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich (WASp), que actúa como pieza de conexión entre las señales de la superficie celular y el citoesqueleto de actina en las células de la sangre. Sin WASp funcional, los linfocitos no logran reorganizar su citoesqueleto para formar una sinapsis inmunológica eficaz, lo que explica tanto la susceptibilidad a las infecciones como la tendencia a la autoinmunidad. En las plaquetas, la ausencia de la proteína altera su formación en la médula ósea y acelera su destrucción en el bazo, de donde resulta el hallazgo más característico del síndrome: plaquetas escasas y, además, anormalmente pequeñas.

Clasificación según la gravedad

No todas las mutaciones del gen WAS producen el mismo cuadro. Las que anulan por completo la función de la proteína dan lugar a la forma clásica, la más grave, con trombocitopenia, eccema e inmunodeficiencia franca. Cuando la mutación permite conservar algo de función, el resultado es la trombocitopenia ligada al X (XLT), una variante más leve en la que el eccema y las infecciones pueden ser mínimos o estar ausentes. Existe todavía una tercera forma, la neutropenia congénita ligada al X, causada por un tipo distinto de mutación en el mismo gen que, en lugar de alterar las plaquetas, provoca un descenso mantenido de neutrófilos. Las tres comparten origen genético y se agrupan bajo el término espectro WAS.

Diferenciación con otras entidades

El propio origen del nombre explica la primera confusión que conviene despejar: a diferencia de la púrpura trombocitopénica idiopática, con la que Wiskott lo emparentó por error en 1937, este síndrome cursa con plaquetas de tamaño reducido, no normal, y se acompaña siempre de un componente inmunitario y cutáneo ajeno a la púrpura clásica. Con el síndrome de Chédiak-Higashi, otra inmunodeficiencia primaria grave de la infancia, comparte la susceptibilidad a las infecciones recurrentes, pero se distingue por su herencia (ligada al X frente a autosómica recesiva) y por sus hallazgos característicos: aquí eccema y microtrombocitopenia; en Chédiak-Higashi, albinismo parcial y gránulos gigantes en los leucocitos. El eccema del síndrome de Wiskott-Aldrich, además, puede confundirse clínicamente con un eccema atópico aislado si no se repara en la trombocitopenia y las infecciones que lo acompañan.

Epidemiología

Se trata de una de las inmunodeficiencias primarias graves menos frecuentes. Las estimaciones disponibles calculan entre 1 y 10 casos por cada millón de varones nacidos vivos. Al ser una herencia recesiva ligada al X, afecta de forma prácticamente exclusiva a los varones; las mujeres portadoras de una copia mutada suelen permanecer asintomáticas gracias a su segundo cromosoma X.

Preguntas frecuentes

¿Por qué Wiskott llamó a esta enfermedad de otra manera?

Porque, con la información disponible en 1937, no tenía forma de distinguirla de la púrpura trombocitopénica descrita por Werlhof dos siglos antes. Los tres hermanos que describió compartían con esa púrpura el sangrado y las plaquetas bajas, y Wiskott la llamó "Morbus Werlhofii" por esa semejanza superficial. Solo cuando Aldrich, en 1954, demostró el patrón de herencia ligado al cromosoma X en una familia holandesa quedó claro que se trataba de una entidad genética distinta, y el nombre compuesto sustituyó al original.

¿Afecta también a las niñas?

Casi nunca. Al tratarse de una herencia recesiva ligada al cromosoma X, la enfermedad se manifiesta sobre todo en varones; una niña solo la desarrollaría si heredara una copia mutada de ambos progenitores, algo muy poco frecuente.

¿Es lo mismo que el síndrome de Chédiak-Higashi?

No. Ambos son inmunodeficiencias primarias graves de la infancia, pero obedecen a genes distintos, se heredan de forma diferente y producen hallazgos característicos distintos: eccema y plaquetas pequeñas en el síndrome de Wiskott-Aldrich, albinismo parcial y gránulos gigantes en los leucocitos en el de Chédiak-Higashi.

¿Cuándo se identificó el gen responsable?

En 1994, cuarenta años después de que Aldrich demostrara el patrón de herencia. La localización del gen WAS en el cromosoma X permitió, años más tarde, desarrollar pruebas de detección de portadoras y abrir la puerta a la terapia génica como alternativa al trasplante de médula ósea.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Wiskott-Aldrich syndrome. MedlinePlus Genetics.
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Wiskott-Aldrich Syndrome. OMIM.
3. Chen DY, Wang W. Clinical manifestations and pathophysiological mechanisms of the Wiskott-Aldrich syndrome. Journal of the Formosan Medical Association. 2018. PubMed.
4. Wiskott-Aldrich Foundation. History of Wiskott-Aldrich syndrome. Wiskott-Aldrich Foundation.