Tetrahidrofolato

Qué es el tetrahidrofolato

El nombre reproduce la química de la molécula. El ácido fólico llega al organismo con su anillo de pteridina completamente oxidado, y "tetrahidro" señala que ese anillo ha ganado cuatro átomos de hidrógeno, en las posiciones 5, 6, 7 y 8, hasta reducirse del todo. Esa reducción es la que activa la molécula: solo en su forma tetrahidro puede sostener y transportar el fragmento de un carbono que después aparece en las bases del ADN, en algunos aminoácidos y en las reacciones de metilación.

Folato es el término que agrupa todas las formas naturales con esa actividad. El tetrahidrofolato es, en sentido estricto, el esqueleto común del que derivan las demás una vez que se les añade el carbono transportado, en la posición 5, en la 10 o en ambas a la vez.

De ácido fólico a tetrahidrofolato

La conversión exige dos reducciones sucesivas catalizadas por la misma enzima, la dihidrofolato reductasa (DHFR): primero a dihidrofolato y después a tetrahidrofolato. El bioquímico Sidney Futterman describió esta reducción enzimática en 1957, y al año siguiente Mary Osborn y Frank Huennekens, en la Universidad de Washington, precisaron la reacción y el papel del NADPH como donador de electrones. Huennekens dedicaría buena parte de las tres décadas siguientes a purificar y caracterizar esa misma enzima.

El reparto de una unidad de carbono

Una vez formado, el THF se reparte por varias rutas según dónde se instale el carbono que transporta. Con un grupo formilo en la posición 10 participa en la síntesis de las bases púricas del ADN y del ARN. Con un puente metilénico entre las posiciones 5 y 10 cede ese carbono a la timidilato sintasa, el paso que fabrica timidina; en esa reacción el THF se oxida de nuevo a dihidrofolato, que la DHFR debe reducir otra vez para cerrar el ciclo. El ciclo no se detiene.

Existe una tercera vía, que reduce el puente metilénico hasta un grupo metilo mediante la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), y ese 5-metiltetrahidrofolato cede su carbono a la homocisteína para formar metionina, en una reacción que además necesita vitamina B12. Cuando la B12 escasea, el carbono queda atrapado en esa forma metilada y el THF libre disminuye aunque haya folato de sobra, un fenómeno conocido como la trampa del folato. Una variante genética frecuente de la MTHFR, el polimorfismo C677T, reduce la actividad de la enzima y se presenta en su forma homocigota en aproximadamente una décima parte de la población.

Por qué el metotrexato la tiene como diana

Como el ciclo completo depende de que la DHFR mantenga el suministro de THF, bloquear esa enzima deja sin combustible a cualquier célula que intente dividirse. Ese es el fundamento bioquímico de los antagonistas del ácido fólico, entre ellos el metotrexato, y explica por qué las células de crecimiento más rápido, tumorales o no, son las primeras en notarlo. James Bertino y el propio Huennekens documentaron a comienzos de los años sesenta cómo aumentaba la cantidad de DHFR en las células de pacientes tratados con estos compuestos, un mecanismo de resistencia que sigue estudiándose.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo tetrahidrofolato que folato?

No exactamente. Folato es el término paraguas para todas las formas reducidas de la vitamina B9; el tetrahidrofolato es la base estructural común de esa familia, la forma sin carbono todavía añadido.

¿Por qué se llama "tetrahidro"?

Por los cuatro átomos de hidrógeno que reducen el anillo del ácido fólico. Sin esa reducción, descrita enzimáticamente por primera vez en 1957, la molécula no puede transportar carbono.

¿Qué relación tiene con la vitamina B12?

Están enlazadas en un mismo paso: la enzima metionina sintasa usa la B12 como cofactor para transferir el carbono del 5-metiltetrahidrofolato a la homocisteína. Si la B12 falta, esa transferencia se detiene y el carbono se queda encerrado en la forma metilada, de modo que el organismo puede tener folato de sobra y, aun así, comportarse como si le faltara. Por eso una anemia megaloblástica puede deberse a un déficit de folato, de B12, o de ambos a la vez, y el cuadro hematológico es prácticamente el mismo en los tres casos.

¿Por qué algunos fármacos bloquean su formación?

Porque impedir que la DHFR fabrique THF frena la síntesis de ADN en cualquier célula que se divida deprisa. Es el principio en el que se basan los antagonistas del ácido fólico usados en oncología y en otros tratamientos.

Referencias

1. National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements. Folato, datos en español.
2. Linus Pauling Institute, Oregon State University. Folato.
3. Huennekens FM. In search of dihydrofolate reductase. Protein Science, 1996.
4. Biblioteca Virtual en Salud (BIREME/OPS), Descriptores en Ciencias de la Salud. Tetrahidrofolato Deshidrogenasa.