Publicaciones científicas
YES1 es una diana oncogénica farmacogénica en el cáncer de pulmón microcítico
Esther Redin 1 , Eva M Garrido-Martin 2 , Karmele Valencia 3 , Miriam Redrado 4 , Jose Luis Solorzano 5 , Rafael Carias 6 , Mirari Echepare 7 , Francisco Exposito 1 , Diego Serrano 7 , Irene Ferrer 8 , Angel Nunez-Buiza 9 , Irati Garmendia 10 , Juana M García-Pedrero 11 , Alfonso Gurpide 12 , Luis Paz-Ares 8 , Katerina Politi 13 , Luis M Montuenga 1 , Alfonso Calvo 14
Fundamento: El cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) es un subtipo extremadamente agresivo de cáncer de pulmón sin terapias dirigidas aprobadas. Aquí identificamos YES1 como un nuevo oncogén diana que impulsa el mantenimiento y la metástasis del CPCP.
Objetivos: Investigar el papel de YES1 en el pronóstico del CPCP y evaluar su inhibición como nueva estrategia terapéutica.
Métodos: Se evaluó la asociación entre los niveles de YES1 y el pronóstico en muestras clínicas de CPCP. Se realizaron experimentos funcionales in vitro de proliferación, apoptosis, ciclo celular y citotoxicidad. La inhibición genética y farmacológica de YES1 se evaluó in vivo en xenoinjertos derivados de células/pacientes (PDX) y en metástasis. Se evaluaron los niveles de YES1 en exosomas derivados del plasma de ratones y pacientes MEDIDAS Y RESULTADOS PRINCIPALES: La sobreexpresión o ganancia/amplificación de YES1 se identificó en el 31% y 26% de los casos, respectivamente, en todos los subgrupos moleculares, y se encontró como un predictor independiente de mal pronóstico. La depleción genética de YES1 redujo drásticamente la proliferación celular, la formación de organoides tridimensionales, el crecimiento tumoral y la metástasis a distancia, provocando apoptosis extensiva y regresiones tumorales. Mecánicamente, las células inhibidas por YES1 mostraron alteraciones en el replisoma y en los procesos de reparación del ADN, que confirieron sensibilidad a la irradiación. El bloqueo farmacológico con el nuevo inhibidor de YES1 CH6953755 o Dasatinib indujo una actividad antitumoral significativa en modelos organoides y xenoinjertos derivados de células/pacientes. Se detectó proteína YES1 en exosomas plasmáticos de pacientes y modelos de ratón, con niveles que coincidían con los de los tumores, lo que sugiere que YES1 circulante podría representar un biomarcador para la selección/seguimiento de pacientes.
Conclusiones: Nuestros resultados aportan evidencias de que YES1 es una nueva diana oncogénica susceptible de fármacos y un biomarcador para avanzar en el manejo clínico de una subpoblación de pacientes con CPCP.
CITA DEL ARTÍCULO J Thorac Oncol. 2022 Aug 18;S1556-0864(22)01530-1. doi: 10.1016/j.jtho.2022.08.002
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